El creciente problema de la resistencia a los antibióticos.

No hace mucho tiempo era una idea bastante extendida que la salud del ser humano ya nunca más sería amenazada por infecciones bacterianas graves.

Las enfermedades bacterianas, como tuberculosis, neumonía, gonorrea y docenas de otras más, ya no causarían más muertes gracias a la administración de cualquiera de numerosos antibióticos, compuestos que destruyen selectivamente a las bacterias sin provocar daño al huésped humano en el que se desarrollan dichas bacterias. En el decenio pasado fue muy doloroso reconocer que el anuncio del exterminio de las bacterias infecciosas fue prematuro.

Bacterias alguna vez susceptibles a varios antibióticos presentan resistencia cada vez mayor a esos fármacos. El desarrollo de la resistencia bacteriana suministra un excelente ejemplo de selección natural; el uso ampliamente extendido de estos fármacos destruyó a las células susceptibles y dejó sobrevivir a los raros individuos capaces de resistirlos para repoblar las colonias. El resultado fue un notable cambio en la ocurrencia y virulencia de muchas enfermedades, incluyendo neumonía, tuberculosis y nuevas enfermedades causadas por bacterias, estafilococos y estreptococos. Los especialistas predicen que el problema de las enfermedades infecciosas se agudizará en los próximos años y las muertes por enfermedades alguna vez curables aumentarán notablemente.

Los antibióticos trabajan debido a su capacidad para atacar actividades bacterianas sin afectar a las de las células eucariotas. En las células bacterianas son vulnerables varias actividades específicas. Entre éstas se incluyen:

1. Enzimas que participan en la formación de la pared celular bacteriana.

La penicilina y sus derivados son análogos estructurales de los sustratos de una familia de transpeptidasas que catalizan la reacción final para formar enlaces cruzados que confieren a la pared celular sus propiedades protectoras.

Sí estas reacciones no ocurren, la pared celular se destruye. La penicilina es un inhibidor irreversible de las transpeptidasas; el antibiótico ocupa el sitio activo de la enzima y forma un complejo irreversible que no puede desplazarse. La vancomicina, que induce poca resistencia en la mayor parte de las bacterias, inhibe a una enzima que actúa en las primeras etapas de formación de la pared celular.

2. Elementos del sistema mediante los cuales la bacteria duplica, transcribe y traduce su información genética.

Aunque las células procariotas y las eucariotas presentan un sistema similar de almacenamiento y empleo de la información genética, hay muchas diferencias básicas entre los dos tipos de células, de las cuales se aprovechan los farmacólogos. Por ejemplo, la rifamicinaes un antibiótico que inhibe selectivamente la RNA polimerasa, la enzima que transcribe el DNA en RNA. De manera similar, la estreptomicina y las tetraciclinas se enlazan a los ribosomas procariotas, pero no a los ribosomas eucariotas.

3. Enzimas que catalizan reacciones metabólicas que ocurren específicamente en la bacteria.

Por ejemplo, las sulfas son antibióticos eficaces por su gran parecido con el compuesto ácido -aminobenzoíco (PABA),

que la bacteria convierte enzimáticamente en ácido fólico, una coenzima esencial. Puesto que el hombre carece de una enzima sintetizadora de ácido

Fólico, deben obtener esta coenzima indispensable en la dieta y por consiguiente las sulfas no tienen efecto en el metabolismo humano.

Las bacterias adquieren resistencia a los antibióticos mediante algunos mecanismos diferentes, muchos de los cuales se pueden ilustrar empleando como ejemplo la penicilina. Igual que la mayor parte de los antibióticos, la penicilina es un compuesto natural, osea, producido normalmente por un organismo vivo, en este caso un hongo. La penicilina protege al hongo de bacterias patógenas de igual manera que protege (o alguna vez protegió) al ser humano. Las células bacterianas tal vez se han expuesto a compuestos similares a la penicilina durante cientos de millones de años, por lo que no es sorprendente que hayan desarrollado armas para defenderse contra esos compuestos.

La penicilina es un -Iactam, o sea, contiene un anillo -lactam característico de cuatro miembros (mostrado por la flecha).

Desde 1940, los investigadores descubrieron que ciertas bacterias poseen una enzima llamada -lactamasa(o penicilinasa) capaz de romper al anillo lactam e inactivar al compuesto en relación con su actividad contra la bacteria. Durante la Segunda Guerra Mundial, época en que se introdujo la penicilina como antibiótico, ninguna de las principales bacterias patógenas poseía genes para sintetizar -lactamasa. Esto se verificó examinando material genético de bacterias descendientes de cultivos de laboratorio iniciados en la era preantibiótica. En la actualidad, el gen -lactamasa se encuentra en una gran variedad de bacterias infecciosas y la producción de -lactamasa por estas células es la principal causa de su resistencia a penicilina. La ocurrencia tan extendida de genes -lactamasa ilustra con cuánta rapidez se pueden propagar los genes de una bacteria a otra, no sólo entre células de una especie determinada, sino entre diferentes especies. Hay varias formas en que esto puede ocurrir, incluyendo conjugación en la cual el DNA pasa de una célula bacteriana a otra; transducción, en la cual un virus transporta un gen bacteriano de una célula a otra; y transformación, en la cual una célula bacteriana es capaz de recoger del medio que la rodea un DNA desnudo.

Los farmacólogos intentan contrarrestarla propagación de -lactamasa sintetizando derivados de penicilina más resistentes a la enzima hidrolítíca.

Como es de esperarse, la selección natural rápidamente produce bacterias cuya -lactamasa pueda inactivar las nuevas formas del antibiótico. Como hizo notar Julián Davies: "el cambio de una sola base en un gen que codifica una -lactamasa bacteriana puede causar pérdidas por 100 millones de dólares de esfuerzos en investigación farmacológica."Un método que alcanzó éxito limitado fue tratar pacientes con dos fármacos separados: un antibiótico parecido a la penicilina para inhibir la transpeptidasa y un inhibidor enzimaticoseparado (p. ej., ácido clavulánico) para inhibir la - lactamasa.

No todas las bacterias resistentes a penicilina poseen un gen -lactamasa.

Algunas son resistentes porque desarrollan modificaciones en su pared celular para bloquear la entrada del antibiótico; otras son resistentes porque tienen capacidad para expulsar selectivamente al antibiótico una vez que ha penetrado a la célula; incluso otras son resistentes debido a que poseen transpeptidasas modificadas que no se enlazan al antibiótico. Por ejemplo, la meningitis bacteriana causada por la bacteria Neísseria meningitidis todavía no ha demostrado que contiene -lactamasa. Aun así, estas bacterias cada vez son más resistentes a la penicilina porque sus transpeptidasas van perdiendo su afinidad por los antibióticos. Comparando los genes que codifican transpeptidasas resistentes con genes que codifican a las correspondientes enzimas en cepas susceptibles (aisladas de cultivos iniciados en la era preantibiótica), se encuentran diferencias mayores en las secuencias de nucleótidos.

Los datos anteriores indican quelas células bacterianas se vuelven resistentes a los fármacos, no como resultado de mutación genética, que produciría cambios genéticos mínimos, sino más bien al adquirir nuevos genes de otras especies.